על פחמימות, השמנה, וסוכרת

פורסם בתאריך 03/02/2020 מאת יואל גנור

הקדמה

במאמר זה יוצגו יחסי הגומלין בין פחמימות, השמנה, וסוכרת סוג 2 (להלן – סוכרת).

מושגי יסוד

פחמימות

פחמימות (carbohydrates) הן קבוצה גדולה של פולימרים המכילה צרופים שונים של סוכרים, עמילן, ותאית.

אין לנו את האנזימים הדרושים לפירוק תאית, לכן צמחים לא יכולים לשמש לנו כמזון.

כל מולקולה של פחמימה בתזונה שלנו (סוכר לבן, תבואה ומוצריה, אורז, פירות, ירקות, חלב ומוצריו) מפורקת בתהליך העיכול לסוכרים פשוטים כמו גלוקוז (glucose), פרוקטוז (fructose), לקטוז (lactose), בטרם כניסתם למחזור הדם.

Glycogen

גליקוגן (glycogen) היא היא תצורת האחסון של גלוקוז בכבד ובשרירי השלד.

ציור 1 – מבנה סכימתי של מולקולת glycogen. הענפים מורכבים ממולקולות גלוקוז

הכבד יכול לאחסן 100-120 גרם גליקוגן, ושרירי השלד כ-400 גרם. הגליקוגן בכבד יכול לשמש את כל תאי הגוף, בעוד שהגליקוגן בשרירי השלד עומד לשימושם הבלעדי של השרירים.

אינסולין

האניסולין (insulin) הוא הורמון המייוצר בתאי ה-β בלבלב. זהו ההורמון האנבולי (בונה = anabolic) העיקרי בגופינו – ידו בכל ויד כל בו. האינסולין מווסת את תהליכי חילוף החומרים של הפחמימות, השומנים, והחלבונים. האינסולין אחראי על הספיגה של גלוקוז לתאי הגוף למיניהם. תפקיד נוסף של האינסולין, פחות מוכר אבל חשוב ביותר, הוא וויסות האחסון והשיחרור של חומצות שומן לתוך ומתוך תאי השומן.

גלוקגון

כולם מכירים את השם אינסולין. הגלוקגון (glucagon) לעומת זאת הוא הורמון "מוזנח" שממעטים להזכירו, בעוד שתפקידו בחילוף החומרים של גלוקוז ושומן הוא רב ביותר. הגלוקגון מייוצר ב-תאי ה-α בלבלב. תפקידו לשמור על רמת גלוקוז מספקת בדם כדי להבטיח את תפקודו התקין של המוח. ללא מספיק גלוקוז המוח קורס ומת (על גופי קיטון (ketone bodies) כתחליף לגלוקוז כמקור אנרגיה למוח –  בהזדמנות אחרת).

לגלוקגון שלושה תפקידים עיקריים:

  • לעורר את הכבד לפרק גליקוגן המאוחסן בו ולהזרים גלוקוז לדם
  • להפעיל את מנגנון ה-gluconeogenesis הממיר חומצות אמינו לגלוקוז
  • להפעיל את תהליך ה-lipolysis המשחרר שומנים מתאי השומן בגוף (מתואר בהמשך)

ספיגת גלוקוז

כאשר תא זקוק לגלוקוז (לייצור ATP) הוא מבטא על הממברנה שלו קולטן אינסולין (insulin receptor), ובסופו של תהליך מורכב, מולקולות גלוקוז נכנסות בדיפוזיה (דרך חלבון בשם GLUT4) מהדם לתוך נוזל התא.

ציור 2 – תהליך ספיגת גלוקוז

עמידות לאינסולין

עמידות לאינסולין (insulin resistance) הוא מצב פתולוגי בו נפגעת יכולתו של תא להגיב נכון להמצאות אינסולין בדם, ולספוג גלוקוז לצרכיו. כתוצאה מכך רכוז הגלוקוז בדם לא יורד. מאחר שרמת גלוקוז גבוהה בדם היא מסוכנת, הלבלב ממשיך לייצר אינסולין כדי לנסות להורידה לרמה הנורמלית.

ציור 3 – עמידות לאיסולין

תאי שומן

תאי השומן הם מאגר האנרגיה הגדול ביותר בגוף. מולקולות הטריגליצרידים (המובלות בדם על ידי חלקיקי VLDL ו-chylomicron) גדולות מידי מכדי לעבור דרך ממברנת התא. אנזים בשם lipoproteine lipase מפרק את הטריגליצריד למרכיביו (שלוש חומצות שומן ומולקולת גליצרול (glycerol)). חומצות השומן עוברות את ממברנת התא בתהליך דיפוזיה דרך חלבון בשם FATP – fatty acid transport protein.

ציור 4 – העברת חומצות שומן לתוך תא שומן (FATP)

 

בתוך התא חומצות השומן מתחברות חזרה לטריגליצריד, ונשמרות בתצורה של טיפות שומן (lipid droplets).

כאשר תאי הגוף זקוקים לחומצות שומן, הורמון epinephrine או גלוקגון מתקשרים לקולטן שלהם ומתחיל תהליך רב-שלבי בשם lipolysis המפרק את הטריגליצריד חזרה לשלוש חומצות שומן וגליצרול, המשתחררים למחזור הדם.

ציור 5 – Lipolysis

תהליך ה-lipolysis מופעל על ידי מספר הורמונים, ביניהם הגלוקגון. רמת אינסולין גבוהה מעכבת את תהליך ה-lipolysis ומונעת שחרור שומנים מתא השומן לדם.

 

השמנה

אכלנו ארוחה עשירה בפחמימות. מה קורה עכשיו?

  • הפחמימות מפורקות על ידי מערכת העיכול לגלוקוז ונכנסות למחזור הדם
  • תאי ה-β של הלבלב מזהים את העליה בריכוז הגלוקוז, ומפרישים אינסולין
  • תאים הזקוקים לאנרגיה מבטאים קולטן אינסולין וסופגים גלוקוז
  • אם רכוז הגלוקוז עדיין גבוה, הוא מועבר למאגרי הגליקוגן בכבד ובשרירי השלד
  • כאשר מאגרי הגליקוגן מלאים, ועדיין יש רכוז גבוה של גלוקוז בדם, הכבד ממיר גלוקוז לחומצת שומן רווי בשם palmitic acid, ומרכיב טריגליצרידים של שומן רווי.
palmitic acid מהווה 20-30% של מאגרי השומן בגוף, וכן 17-25% מהשומנים ב-חלב אם.

מסכנים התינוקות. מאכילים אותם בשומן רווי ומגדילים את הסיכון שלהם לחלות במחלת לב. אנחנו אמורים להאמין כי שומן רווי מזיק לבריאות? – לא נראה לי.
  • הכבד אורז את הטריגלצרידים בתוך חלקיקי VLDL ומשחררם לדם. בהגיעם לתאי שומן השומן מוכנס לאיחסון. חלקיקי ה-VLDL מתכווצים והופכים לחלקיקי LDL (להזכירכם, VLDL הוא המקור היחיד ל-LDL).
  • כל זמן שרמת האינסולין בדם גבוהה, נמנע שיחרור שומנים מתאי השומן לדם.
רוצה לומר: יותר פחמימות ← יותר VLDL ← יותר שומן כלוא בתאי השומן, ויותר חלקיקי LDL בדם – הסיקו לבד את המסקנות.

 

סוכרת

המודל המקובל להתפתחות סוכרת סוג 2 כולל את השלבים הבאים:

  • אתה אוכל יותר מידי
  • אתה משמין
  • ככל שאתה שמן יותר, גדלה העמידות לאינסולין
  • רמת האינסולין בדם עולה כדי להתגבר על העמידות ולהוריד את רמת הגלוקוז
  • בשלב מסוים העמידות גוברת, ורמת הגלוקוז נשארת גבוהה
  • אתה חולה בסוכרת

אין ספק כי השמנה, עמידות לאינסולין, וסוכרת כרוכים זה בזה, אבל יש בעיה במודל הזה. נמחיש זאת על ידי שתי דוגמאות.

הראשונה, האנשים הרזים ביותר בעולם הסובלים ממחלה גנטית נדירה מאד בשם congenital generalized lipodystrophy. לאנשים האלה אין תאי שומן כלל. אין שומן ← אין עמידות לאיסולין ← אין סוכרת – נכון? לא נכון, הם כולם (100%) חולים בסוכרת. בהעדר תאי שומן אין להם יכולת לאגור עודפי אנרגיה, העמידות לאינסולין גבוהה מאד, ולכן רמת הגלוקוז גבוהה.

השניה, האנשים השמנים בעולם – מתאבקי הסומו. הם אוכלים כמויות אדירות של אורז ושותים כמויות גדולות של בירה (דיאטה של 20,000 קלוריות ליום). השמנה קיצונית ← עמידות לאינסולין ← סוכרת – נכון? לא נכון, למתאבקי הסומו (כל זמן שהם פעילים) אין סוכרת כלל (0%). בזכות הפעילות הגופנית האינטנסיבית שלהם, מאגרי הגליקוגן שלהם בכבד ובשרירים מתרוקנים ולא מתפתחת עמידות לאינסולין.

המסקנה המתבקשת היא כי השמנה איננה תנאי הכרחי (דוגמה ראשונה) או מספיק (דוגמה שניה לסוכרת.

הגורם הראשוני בשרשרת המובילה לסוכרת היא רמה גבוהה של אינסולין, הגוררת עמידות לאינסולין. במצב זה רמת הגלוקוז נשארת גבוהה, הכבד ממיר אותו לשומן רווי המוכנס לתאי שומן ללא יכולת לצאת.

לכן מודל הסוכרת צריך להראות כך:

  • אתה אוכל יותר מידי פחמימות וסוכרים
  • רמת האינסולין עולה
  • שומן נאגר בתאי השומן
  • מתפתחת עמידות לאיסולין
  • העמידות מחמירה ואתה מאובחן כחולה סוכרת
אותם מרכיבים, סדר קצת שונה. בכל מקרה מחלה קשה הניתנת למניעה בתזונה נכונה (ומנסיוני האישי, גם לריפוי מלא).
פורסם בקטגוריה ביולוגיה, בריאות, תזונה | עם התגים , , , , , | סגור לתגובות על על פחמימות, השמנה, וסוכרת

מערכות אנרגיה בגוף האדם

פורסם בתאריך 27/01/2020 מאת יואל גנור

מבוא

גוף האדם זקוק לאנרגיה כדי לתפקד, אך מניין מגיעה אנרגיה זו? ברור כי תחילתו של התהליך הוא המזון שאנו אוכלים. אבל גופינו לא יכול להשתמש ישירות באנרגיה האגורה במזון – תחילה היא מומרת למולקולה בשם adenosine triphosphate (או ATP), הצורה השמישה של אנרגיה כימית הדרושה לתפקוד התאים בגוף.

במאמר זה נכיר שלוש מערכות המייצרות ATP בגוף האדם. אבל תחילה מהו ATP?

 

ATP

מולקולת ה-ATP מורכבת מארבע קבוצות. קבוצת adenosine, אליה מחוברת שרשרת של שלוש קבוצות phosphate. צורה סכימתית של מולקולת ATP מתוארת בציור 1.

ציור 1 – מולקולת ATP

הקשר בין קבוצות ה-P במולקולת ה-ATP הוא קשר בעל אנרגיה גבוהה (high-energy bond), ושבירתו משחררת כמות גדולה של אנרגיה.

בתגובה כימית עם מים (hydrolysis), ובעזרת אנזים ATPase, מולקולת ATP מתפרקת למולקולת ADP ומשחררת את אנרגית הקשר.

ציור 2 – ATP + H2O → ADP + Pi + energy

 

שלוש מערכות אנרגיה

האוכל שאנו אוכלים מורכב מפחמימות, שומנים, וחלבונים. בתהליך העיכול הם מפורקים למרכיביהם הבסיסיים: גלוקוז (glucose), חומצות שומן (fatty acids), וחומצות אמינו (amino acids), בהתאמה. לאחר פירוקם הם מובלים בדם לשימוש מיידי של תאי הגוף, או לאחסון לשימוש במועד מאוחר יותר.

מאחר שמאגרי ה-ATP בתאים הם קטנים מאד, ATP חייב להיות מיוצר ללא הפסקה – ללא ATP אין חיים.

רעל הציאניד (cyanide) גורם למוות מיידי כי הוא חוסם את ייצור ה-ATP בתאים

גוף האדם מייצר ATP באמצעות שלוש מערכות אנרגיה.

  • Phosphagen
  • Anaerobic glycolysis
  • Oxidative phosphorylation

 

Phosphagen system

במהלך פעילות גופנית אינטנסיבית השרירים נדרשים להגיב במהירות ולייצר הספק גבוה, ולשם כך נדרשת כמות גדולה של ATP. כאן נכנסת לפעולה מערכת ה-phosphagen (הקרויה גם מערכת ATP-CP), שהיא הדרך המהירה ביותר ליצור ATP.

מערכת phosphagen היא מערכת אנאירובית (אינה משתמשת בחמצן), זמינה באופן מיידי ומסוגלת לספק הרבה אנרגיה לפרק זמן קצר, לפעילויות הנמשכות עד 30 שניות (ריצות קצרות, הרמת משקלות, זריקת כדור).

בתאי השרירים מצויה כמות קטנה של מולקולה בשם CP – creatine phospate. מולקולת CP תורמת את קבוצת ה-P שלה למולקולת ADP, ובעזרת אנזים creatine kinase מתקבלת מולקולה של ATP.

ADP + creatine phosphate → ATP + creatine 

 

Anaerobic glycolysis

מערכת anaerobic glycolysis היא היא הענף האנאירובי של שימוש באנרגיה של גלוקוז (glucose) כדי לייצר ATP. זוהי מערכת מורכבת, מהירה, אבל לא יעילה.

בתהליך של 10 שלבים היא מייצרת שתי מולקולות ATP מכל מולקולת גלוקוז (מתוך פוטנציאל של 38 מולקולות ATP לכל מולקולת גלוקוז) במהירות גבוה פי 100 בערך מקצב הייצור של ATP במסלול האירובי (המתואר בהמשך), למשך זמן של עד 100 שניות בערך.

בתהליך ה-anaerobic glycolysis משתחררים יונים של מימן (+H) הגורמים לירידת ה-pH (עליה בחומציות) של תאי השרירים, הגורמת לכאב הצריבה המוכר, ולפגיעה בתפקוד השרירים.

 

Oxidative phosphorylation

oxidative phosphorylation היא מערכת אירובית, תאורטית בלתי מוגבלת בזמן, המספקת את רוב האנרגיה בגופינו. זוהי מערכת רב-שלבית, יעילה מאד אך איטית. להבדיל משתי המערכות הקודמות הפועלות בנוזל התא (cytoplasm), הרי ש-oxidative phosphorylation פועל בתוך גופיפי המיטוכונדריה (mitochondria) של התא.

המערכת מסוגלת להשתמש הן בגלוקוז והן בחומצות שומן לייצור ה-ATP. במרכזה של המערכת עומד תהליך מורכב ביותר בשם cytric acid cycle, המייצר 34 מולקולות ATP מכל מולקולה של גלוקוז, ובערך 100 מולקולות ATP מכל מולקולה של חומצת שומן (תלוי באורכה של חומצת השומן).

בציור 3 מוצגת השוואה בין יכולות ייצור האנרגיה בתלות בזמן של שלוש מערכות האנרגיה.

ציור 3 – השוואת מערכות האנרגיה בגוף

פורסם בקטגוריה ביולוגיה | עם התגים , , , , | סגור לתגובות על מערכות אנרגיה בגוף האדם

מה גורם מחלת לב (ג)

פורסם בתאריך 22/01/2020 מאת יואל גנור

חלק שלישי: איך נוצרת טרשת עורקים – דעת מיעוט

הקדמה

בחלק זה תוצג דעת המיעוט למנגנון יצירת טרשת עורקים, אשר קוראת תיגר על הדעה המקובלת.

הגישה הבסיסית ביסוד דעה זו היא הטענה כי לא ניתן להסביר את גורמי הסיכון המיוחסים למחלת לב מבלי להבין את התהליך המשותף לכולם. אם לא הצלחת להסביר את המכנה המשותף של כולם (מבלי להתקל בסתירות פנימיות) – לא הסברת דבר.

יש גורמי סיכון רבים ומגוונים שאינם שנויים במחלוקת, המגדילים את הסיכון לטרשת עורקים והתקף לב, והם כוללים בין השאר:

לדוגמה, על פי מחקרים מסויימים לנשים צעירות החולות בזאבת יש סיכון גדול פי-50 לחלות ב-CVD. ילדים חולים במחלת קווסקי מתים לפעמים מהתקף לב בגיל 3. כאן, במיקרים הקיצוניים, "מתחבאים" הגורמים לטרשת עורקים והתקף לב.

שאלות רבות עולות וצצות:

  • מה באמת קורה בעורקים?
  • מדוע plaque איננו מתפתח בוורידים (אבל מתפתח בוורידים שנעשה בהם שימוש בניתוח מעקפים)?
  • מדוע plaque איננו מתפתח בעורקי הראות ?
  • איך חלקיקי LDL חודרים לעורקי הלב והצוואר (carotid artery), אבל אינם חודרים לעורקי המוח?
  • איך ניתן להסביר את המצאותם של תאי דם אדומים, הדומים בגודלם לתאי אנדותליום, מתחת לשכבת האנדותליום?

והשאלה הקשה ביותר איתה עלינו להתמודד – מהו התהליך המשותף לכל גורמי הסיכון המוכרים?

 

מושגים

לפני שנציג את התהליך, אנחנו צריכים להכיר מספר מושגים.

תחמוצת חנקן (NO)

אחד התפקידים החשובים של תאי האנדותליום הוא ייצור תחמוצת חנקן. NO מרפה את השרירים החלקים (smooth muscles) של העורקים, הם מתרחבים, וכתוצאה מכך לחץ הדם יורד. (תרופות מבוססות חנקות, כמו nitro-glycerine משמשות לטיפול בתעוקת לב על ידי שפור אספקת הדם ללב). נוסף לכך NO הוא נוגד קרישת דם רב עוצמה. נזק לתאי האנדותליום פוגע בייצור NO ועל ידי כך מגדיל את הסיכון להווצרות קריש דם.

קיימים תרופות ותוספי תזונה המגבירים את ייצור ה-NO בגוף, אך היעילה מכולם היא חשיפה לשמש.

Tissue factor

בדפנות כל כלי הדם (עורקים וורידים כאחת), מצוי חלבון בשם TF) tissue factor), והוא גורם הקרישה רב העוצמה ביותר הקיים בטבע. זהו המגיב הראשון לארוע של שטף דם.

EPC – Endothelial Progenitor Cells

תאי EPC מיוצרים במח העצם, ומשוטטים במחזור הדם. הם משמשים לייצור מחדש של תאי אנדותליום באיזורים בהם נפגעה שכבת האנדותליום.

Monocytes

תאי monocyte הם הגדולים בתאי הדם הלבנים. הם יכולים להתבדל לתאים אחרים, ביניהם תאי macrophage.

Macrophage

תאי macrophage הם הטורפים של המערכת החיסונית. הם בולעים ומעכלים כל גוף (חיידקים, גופים זרים, שאריות תאים, תאים סרטניים) שאינו מציג חלבון המעיד על בריאותו.

 

תהליך בארבע שלבים

התהליך באמצעותו תוסבר הווצרות טרשת עורקים המסתיימת בהתקף לב מורכב מארבעה שלבים. שלבים אלה חופפים בחלקם וההפרדה ביניהם היא במידה רבה מלאכותית, אבל היא מקילה על ההסברים.

  • נזק לאנדותליום
  • הווצרות גלד
  • תיקון הגלד
  • גלד קטלני

שלב ראשון – נזק לאנדותליום

קיימים גורמים רבים בעלי השפעה מזיקה על תאי אנדותליום (נרחיב עליהם בהמשך). המשמעותי והחשוב מכולם הוא לחץ ביו-מכני (biomechanical stress) של זרימה. הכוונה לזרימה מערבולית של הדם באיזורים של התפצלויות וכיפופים של העורקים, מאמצי גזירה הנגרמים על ידי שינויים חדים בכוון זרימת הדם, ולחץ הדם הגבוה הקיים בעורקים (לעומת הוורידים).

נזק (פצע) לתאי אנדותליום הנגרם בגלל זרימה מערבולית הוא הגורם הראשוני אשר מתחיל את שרשרת הארועים המובילה לטרשת עורקים ולהתקף לב (להבדיל מהגישה המקובלת המייחסת את הבעייה לחדירה של חלקיקי LDL דרך תאי האנדותליום, וברווחים שבינהם).

ההבדלים הגדולים בלחץ הביו-מכני בין עורקים לבין וורידים מסביר מדוע plaque אינו מתפתח בוורידים, למרות שזורמים בהם אותם חלקיקי LDL כמו בעורקים.

שלב שני – הווצרות גלד

בעורק בריא אין מגע בין הדם הזורם בלומן לבין חלבון ה-TF המצוי בדפנות. כאשר נפגעים תאי אנדותליום, חלבון TF נחשף לדם (דימום פנימי מהלומן לתוך הדופן) ומתחיל תהליך קרישה (TF pathway) שנועד לתקנו. במנגנון קרישת הדם נוטלות חלק כ-500 מולקולות שונות. בסופו של התהליך, רצועות חזקות של חלבון פיברין (fibrin), יחד עם תסיות דם (platelets) יוצרים גלד חזק העוצר את הדימום.

מתחת לגלד נלכדים כל המרכיבים המצויים בדם, ביניהם תאי דם אדומים, תאי דם לבנים, וחלקיקי LP לסוגיהם. בנוסף לכך, תסיות הדם גורמות להתרבות של תאי שריר חלקים (VSM) וגם הם מצויים מתחת לגלד.

שלב שלישי – תיקון הגלד

אנחנו יודעים מנסיונינו כי בעקבות פציעה נוצר גלד, ולאחר תהליך החלמה הוא נעלם כלא היה, וכיסוי העור חוזר לקדמותו. במקרים של פציעות חמורות נותרת צלקת. תהליך דומה, סמוי מן העין, מתרחש באנדותליום הפצוע.

שחקני המפתח בתהליך הריפוי והתיקון הם תאי EPC, monocytes, macrophages. תאי EPC הנמצאים בדם מגיעים לאיזור הפגיעה ומייצרים שכבה חדשה של תאי אנדותליום על גבי הגלד. מתחת לשכבה החדשה ה-macrophages עושים את מלאכתם ומפרקים את הגלד. ככל שיש יותר תאי EPC בדם, תהליך ההחלמה מהיר ויעיל יותר. לחלופין, במידה שיש מעט תאי EPC, תהליך ההחלמה איטי יותר.

גורמים המקטינים את כמות תאי EPC בדם כוללים:

גורמים המגדילים את כמות תאי EPC בדם כוללים:

  • פעילות גופנית
  • ACE inhibitors (תרופות להורדת לחץ דם)
  • סטטינים

כן, לסטטינים יש תרומה לתיקון נזקים בשכבת האנדותליום – ללא קשר לעובדה שהם מקטינים את LDL-C.

שלב רביעי – גלד קטלני

כאשר קצב הווצרות נזק לתאי האנדותליום גבוה, ונזק חוזר ונשנה נגרם באותו איזור, המערכת החיסונית אינה עומדת בקצב התיקונים. כתוצאה מכך מתפתח קריש דם גדול, אשר עלול להיות קטלני.

 

סכום

בניגוד לדעת הרוב, על פיה טרשת העורקים מתפתחת בשל חדירה של חלקיקי LDL לדופן העורק, דרך ובין תאי האנדותליום, הדעה שהוצגה כאן טוענת כי נזק לתאי אנדותליום הנגרם בגלל זרימה מערבולית של דם הוא הגורם הראשוני אשר מתחיל את שרשרת ארבעת השלבים, והמוביל לטרשת עורקים והתקף לב.

בבדיקה פתולוגית ניתן לראות כי ה-plaque מכיל את כל המרכיבים האופיניים לקריש דם (תאי דם אדומים, תאי דם לבנים, חלקיקי LP לסוגיהם, תאי שריר חלק, פיברין), עובדה התואמת את ההסברים אשר הוצגו כאן.

במאמר אחר יוצגו טעונים כי חלקיקי LDL אינם יכולים לחדור את שכבת האנדותליום, לפיכך דעת הרוב שגויה.

 

מקורות

המאמר מבוסס בעיקרו על סדרת מאמרים של Dr. Malcolm Kendrick
 https://drmalcolmkendrick.org

פורסם בקטגוריה ביולוגיה, בריאות | עם התגים , , , , , | סגור לתגובות על מה גורם מחלת לב (ג)

מה גורם מחלת לב (ב)

פורסם בתאריך 10/01/2020 מאת יואל גנור

חלק שני: איך נוצרת טרשת עורקים – הדעה המקובלת

הקדמה

בחלק זה תוצג הדעה המקובלת על רוב המומחים בדבר מנגנון יצירת טרשת עורקים (atherosclerosis). דעה זו נתמכת על ידי הממסד הרפואי וארגוני הבריאות החשובים בעולם (WHO – World Health Organization, AHA – American Heart Association, NIH – National Institutes of Health).

 

הדעה העממית

תחילה, למען שלמות התמונה, אזכיר בקצרה את הדעה העממית (המופרכת) אשר לצערינו רווחת עדיין בציבור (וכן, גם אצל רופאים Coronary Artery Disease as Clogged Pipes) וניתן למצוא אותה עדיין באתרים שונים ברשת האינטרנט.

על פי דעה זו , העורק משול לצינור ניקוז של כיור במטבח. כשם שמשקעי שומן המצטברים על דופן צינור הניקוז גורמים להצרותו, עד לסתימה מלאה – כך משקעי כולסטרול "רע" נדבקים על דופן העורק וגורמים נזקים.

למשל:

How does cholesterol clog up your arteries?

If you have too much cholesterol in your blood, it can be laid down in the walls of your arteries. Fatty areas known as plaques can form, and these become harder with time, making the arteries stiffer and narrower. This process is called atherosclerosis.

The Bad: LDL Cholesterol

Low-density lipoprotein (LDL) is the “bad” cholesterol. When levels are too high, it sticks to the walls of your arteries and causes damage. The buildup is called plaque, and it causes your arteries to harden and become narrower.

ציור 1 – העורק כצינור ניקוז

קוראי הבלוג יודעים כי כולסטרול היא מולקולה הידרופובית אשר אינה מסיסה בדם, וממילא לא יכולה לנוע בחפשיות בתוכו, ולסתום את העורקים כשם שנסתמים צינורות ניקוז.

 

מעורק בריא להתקף לב – סיפור בהמשכים

המעבר מעורק בריא לחלוטין עד טרשת עורקים מתקדמת והתקף לב מתואר על ידי תהליך בן 11 שלבים. מושגים המופיעים לראשונה במאמר מוגדרים כקישורים להגדרות.

 

שלב 1 – חלקיקי LDL עם מטענם (רובו כולסטרול-אסתר, מעוטו טריגליצריד) נעים בתוך העורק. שכבת האנדותליום ותאי השריר שלמים ובריאים.

 

שלב 2 – כאשר ריכוז חלקיקי ה-LDL גבוה, הם מצליחים לחדור את שכבת האנדותליום לתוך דופן העורק, ומתקשרים למולקולות חלבון בשם proteoglycan.

 

שלב 3 – חלקיקי הLDL הלכודים חשופים לכוחות חימצון חזקים הנגרמים על ידי רדיקלים חופשיים (free radicals), מתחמצנים והופכים ל-oxLDL, וכתוצאה מכך מתחיל תהליך דלקתי.

 

שלב 4 – חלקיקי oxLDL רעילים לאנדותליום. תאי האנדותליום הפגועים מבטאים מולקולות selectin המשמשות לגיוס תאי monocytes (אחד מיני רבים של סוגי תאים של המערכת החיסונית) כדי להלחם בפולש.

 

שלב 5 – תאי monocytes המשוטטים בדם עוברים דרך האנדותליום לתוך דופן העורק.

 

שלב 6 – תאי ה-monocytes מוסבים לתאי macrophage המתמחים בבליעה של גופים זרים.

 

שלב 7 – תאי macrophage שבלעו oxLDL הופכים לתאי קצף (foam cells), ומתקבצים לגושים הנקראים fatty streaks, סימן ההיכר המובהק של תהליך ה-atherosclerosis.

 

שלב 8 – חלקיקי HDL ריקים מגויסים לעזרה, עוברים מהדם לדופן העורק, שואבים כולסטרול מתאי הקצף, חוזרים עם המטען שלהם לדם, ופורקים אותו בכבד.

 

שלב 9 – כאשר תאי הקצף גדלים, הם מייצרים מגוון של חלבונים המחמירים את הפגיעה בדופן העורק. תאי שריר חלקים (VSM) יחד עם סיבי חלבון collagen סוגרים את הפירצה באנדותליום, וכתוצאה מכך קוטר הלומן קטן (stenosis).

 

שלב 10 – בשלב מתקדם קליפת ה-plaque נפרצת, ותכולתו נכנסת למחזור הדם

 

שלב 11 – מערכת קרישת הדם מגיבה תגובה חריפה כדי לסתום את הדליפה. טסיות (platelets) המשוטטות דרך קבע בדם נוהרות בהמוניהן לאיזור הפרצה (זו אינה תעמולת בחירות), ויחד עם סיבי חלבון fibrin ותאי דם אדומים יוצרים קריש דם (thrombus). אם וכאשר קריש הדם מתנתק – התקף לב (או שבץ מוחי) יוצא לדרכו.

 

מקורות

המאמר מבוסס בעיקרו על סידרת מאמרים של Peter Attia, MD https://peterattiamd.com

§

פורסם בקטגוריה ביולוגיה, בריאות | עם התגים , , , , | סגור לתגובות על מה גורם מחלת לב (ב)

מה גורם מחלת לב (א)

פורסם בתאריך 07/01/2020 מאת יואל גנור

חלק ראשון: מושגי יסוד

הקדמה

מחלת לב היא גורם התמותה מספר אחד בעולם. מה גורם מחלת לב? זהו נושא מאתגר, רחב יריעה ומורכב. בנוסף לכך הגורמים למחלה שנויים במחלוקת. בסדרת מאמרים זו אשתדל להתמודד עם שאלה זו.

בחלק הראשון נכיר את המושגים וה"שחקנים" הלוקחים חלק בתופעה הרחבה הנקראת מחלת לב. בחלק השני אציג את הדעות המקובלות הנתמכות על ידי ארגוני הבריאות החשובים בעולם (WHO – World Health Organization, AHA – American Heart Association, NIH – National Institutes of Health). בחלק השלישי אציג את דעת המעוט אשר קוראת תיגר על הדעות המקובלות.

מהי מחלת לב

המושג מחלת לב מתאר תחום רחב של מצבים הכוללים, בין השאר, הפרעות קצב (arrhythmia), דום לב (cardiac arrest), התקף לב (heart attack), מחלות כלי דם כליליים (coronary artery disease), ועוד מספר רב של מצבים פתולוגיים הקשורים לשריר הלב ולשסתומיו.

בסדרה זו אתייחס לתת-הקבוצה הנפוצה ביותר הנקראת CVD – cardiovascular disease (אני לא יודע איך לתרגם מושג זה). CVD מתייחס לתהליך אשר מתחיל בטרשת עורקים (atherosclerosis), המתבטא בפגיעה בעורקים המובילים דם ללב (וגם למוח ולאיברים נוספים), ובסופו גורם להתקף לב/אוטם שריר הלב (MI – myocardial infarction) הגורם לנזקים לשריר הלב, ובמיקרים הקשים למוות.

מבנה ותפקוד של עורק

כדי להבין את תהליך הווצרות טרשת העורקים אנחנו חייבים להכיר את המבנה והתפקוד של עורק.

עורק הוא כלי דם המוביל דם מהלב לכל איברי הגוף. רוב העורקים (למעטי עורקי הריאות), נושאים דם מחומצן. מבנה בסיסי של עורק מתואר בציור 1.

ציור 1 – מבנה בסיסי של עורק

חלקי העורק החשובים מבחינתינו להבנת מנגנון יצירת טרשת עורקים והתקף לב הם:

  • לומן (lumen) – החלל הפנימי של העורק בתוכו זורם הדם
  • אנדותליום (endothelium) – שכבה בודדת של תאים המפרידה בין הלומן לבין שאר חלקי דופן העורק
  • וסה וסורום (vasa vasorum) – רשת כלי דם קטנים המספקים דם לדפנות של כלי דם גדולים

Endothelium

האנדותליום הוא שכבה בודדת, דקה וצפופה, של תאים שטוחים דמויי קשקשים (simple squamous), כמתואר בציור 2.

ציור 2 – אנדותליום

במבט קרוב ניתן לראות כי על תאי האנדותליום מגן כיסוי דמוי פרווה עשוי חלבונים בשם glycocalyx, כמתואר בציור 3.

ציור 3 – Glycocalyx

שלמותם ובריאותם של ה-glycocalyx ושל שכבת האנדותליום קריטיים למניעת טרשת עורקים.

Vasa vasorum

בהיותם איברים גדולים ומורכבים, העורקים זקוקים לאספקת דם משלהם. לשם כך קיימת רשת סבוכה של כלי דם (עורקים/ורידים) המתפצלים מהעורק, ומספקים לו את הדם הדרוש, כמתואר בציור 4.

ציור 4 – Vasa vasorum

טרשת עורקים

טרשת עורקים (atherosclerosis) היא מצב בו נגרמת הצרות של הלומן (lumen) ולאובדן גמישות דופן העורק, בגלל עיבוי דופן העורק. ההצרות נגרמת על ידי חדירת גופים זרים (plaque) בין האנדותליום לבין שרירי העורק (smooth muscles), כמתואר בציור 5.

ציור 5 – טרשת עורקים

התקף לב

התקף לב/אוטם שריר הלב (heart attack/myocardial infarction) הוא מוות של חלקים של שריר הלב הנגרם בשל אובדן אספקת דם חלקית או מלאה לאיזור הנפגע.

הסיבה העיקרית להתקף לב היא התנתקות של plaque לא יציב מאיזור של עורק נגוע בטרשת עורקים. ה-plaque, מלווה בקריש דם, נע בתוך העורק עד שהוא נתקע בעורק כלילי (coronary artery) המספק דם ללב, כמתואר בציור 6.

ציור 6 – התקף לב

§

פורסם בקטגוריה ביולוגיה, בריאות | עם התגים , , , , , , | סגור לתגובות על מה גורם מחלת לב (א)

הטוב, הרע, והשמן (ב)

פורסם בתאריך 04/01/2020 מאת יואל גנור

חלק שני: החלקיק LDL והחלבון ApoB

הקדמה

בחלק הראשון ראינו כי חלבוני ApoB (בשמם המלא Apolipoprotein B)  מקיפים את חלקיקי LDL, IDL,VLDL, ו-Chylomicron – חלבון אחד לכל חלקיק, כמתואר בציור 1.

ציור 1 – חלקיקים מוקפי ApoB

בחלק זה נכיר את חשיבות מספר חלקיקי LDL (מסומנים LDL-P) ומספר חלבוני ApoB להערכת הסיכונים לארועי לב.

התאמה ואי-התאמה

מספר הולך וגדל של חוקרי שומנים (lipidoligists) טוענים כי מדידה ישירה של מספר חלקיקי LP, ולא כמות הכולסטרול והטריגליצריד הנמצאת בתוכם, נותנת חווי טוב יותר על הסיכונים לארועי לב.

https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2753612

הסיבה לכך היא התאמה (concordance) או אי-התאמה (discordance) בין כמות הכולסטרול בתוך חלקיקי ה-LDL-C) LDL), לבין מספר החלקיקים (LDL-P).

כאשר LDL-C תואם את LDL-P, אזי LDL-C יכול לשמש כסמן להערכת סיכונים. הבעיה מתעוררת כאשר יש אי-התאמה בין LDL-C לבין LDL-P.

אחד המחקרים הגדולים אשר במסגרתו נבחן הנושא הוא Framingham offspring study. זהו מחקר מתמשך אשר החל בשנת 1948 ונמשך גם היום. בציור 2 מומחשת בעיית ההתאמה/אי-ההתאמה.

ציור 2 – שרידות נעדרת ארועי לב

הקוים האדום והירוק מציגים אוכלוסיה עם שרידות גבוהה (ירידה מתונה בשרידות בתלות בזמן). המשותף לאוכלוסיות אלה הוא LDL-P נמוך, בעוד ש-LDL-C גבוה בקו הירוק ונמוך בקו האדום.

הקוים הכחול והצהוב מציגים אוכלוסיה עם שרידות נמוכה (ירידה תלולה בשרידות בתלות בזמן). המשותף לאוכלוסיות אלה הוא LDL-P גבוה, בעוד ש-LDL-C גבוה בקו הכחול ונמוך בקו הצהוב.

מה גורם את אי-ההתאמה

מתבקשת השאלה מה גורם לאי-התאמה בין מספר החלקיקין לבין המטען המצוי בתוכם? איך יתכן שיש אנשים בעלי LDL-P גבוה ו-LDL-C נמוך, ולהיפך?

מסתבר כי גודלם של חלקיקי ה-LDL ותכולתם איננה קבועה. הם משתנים מאדם לאדם, והם תלויים במבנה הגנטי ובבריאות המטבולית של כל אחד מאיתנו. אם לאדם יש מספר קטן של חלקיקי LDL גדולים, כל אחד בעל תכולת כולסטרול גבוהה, הרי שתהיה לו אי-התאמה מסוג LDL-P נמוך/ LDL-C גבוה. לעומת זאת אם לאדם יש מספר גדול של חלקיקי LDL קטנים, כל אחד בעל תכולת כולסטרול נמוכה, הרי שתהיה לו אי-התאמה מסוג LDL-P גבוה/ LDL-C נמוך.

איך מודדים

רכוז LDL-P בפלסמה (ביחידות של nmol/L) נמדד באמצעות ספקטרוסקופיה של תהודה מגנטית (Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy).

רכוז ApoB נמדד באמצעות תבחין (assay) ביוכימי. מאחר שלכל החלקיקים עטופי ApoB יש בדיוק חלבון ApoB אחד, הרי שספירת ApoB נותנת לנו את מספר החלקיקים הכולל
LDL-P + IDL-P + VLDL-P.

תחליף לעניים

קופות החולים בישראל אינן מעמידות לרשותינו את הכלים למדידת LDL-P או ApoB (אני מניח כי משיקולים תקציביים). תחליף לעניים, אשר אמינותו גבוהה יותר ממדידת LDL-C הוא יחסים בין ערכי ליפידים בפלסמה.

  • HDL/TC – Preferably over 0.2, ideally over 0.25 (the higher the better)
  • TG/HDL – Preferably under 4, ideally under 2 (the lower the better)
  • HDL/LDL – Preferably over 0.3, ideally over 0.4 (the higher the better)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2664115/

http://cholesterol.emedtv.com/hdl/hdl-ldl-ratio.html

http://cholesterol.emedtv.com/cholesterol/cholesterol-hdl-ratio.html

סכום

LDL-P ו-ApoB נחשבים לסמנים אמינים להערכת סיכונים למחלות לב, בעוד ש-LDL-C איננו סמן אמין.

בהעדר אמצעים למדידת מספר חלקיקים, עדיף להתייחס ליחסים בין ליפידים.

עדות נוספת לחוסר אמינותו של LDL-C כסמן להערכת סיכונים היא העובדה כי שני מחשבוני הסיכונים הנפוצים ביותר היום:

לא לוקחים בחשבון את ערכו של LDL-C.

§

פורסם בקטגוריה ביולוגיה | עם התגים , , , , | סגור לתגובות על הטוב, הרע, והשמן (ב)

הטוב, הרע, והשמן (א)

פורסם בתאריך 29/12/2019 מאת יואל גנור

חלק ראשון: מבוא לשומני הדם

הקדמה

בחלק הראשון נכיר את מושגי היסוד של השומנים (lipids) המצויים בדמינו: כולסטרול (cholesterol) וטריגליצריד (triglyceride), ואופן הובלתם בפלזמה על ידי חלקיקי lipoprotein.

Triglyceride

טריגליצריד, כפי שמעיד שמו, מורכב משלוש חומצות שומן (fatty acids) מחוברות על ידי מולקולת גליצרול (glycerol). דוגמה של טריגלצריד מתוארת בציור 1 (כל קו מייצג קשר בין 2 אטומי פחמן).

ציור 1 – דוגמה של מולקולת טריגליצריד 

יש מספר רב של סוגי טריגליצרידים, המחולקים לשתי קבוצות עיקריות: רוויים (saturated) ובלתי רווייים (unsaturated).

טריגליצריד הוא המרכיב העיקרי של תאי השומן בגופינו, ומשמש כאחד ממקורות האנרגיה של התאים.

Cholesterol

כולסטרול היא מולקולה אורגנית בעלת 27 אטומי פחמן, כמתואר בציור 2.

ציור 2 – מולקולת כולסטרול חופשי

כולסטרול מופיע בשתי תצורות. תצורה חפשית (UC – unesterified cholesterol) שהיא התצורה הפעילה, או בתצורה של כולסטרול-אסתר (CE – cholesterol ester) שהיא תצורת האחסון, כמתואר בציור 3.

ציור 3 – מולקולת כולסטרול-אסתר

בתצורה זו "זנב" של מולקולת חומצת שומן צמוד לאתר ה-HO של הכולסטרול החפשי.

כולסטרול הוא רכיב מבני חיוני בממברנה של כל תאי הגוף, והוא מרכיב בסיסי של הורמונים, וויטמין D, ונוזל המרה. בשל חיוניותו, כל תאי הגוף מייצרים כולסטרול לצרכיהם.

כמו שמן ומים

מולקולות הטריגליצריד והכולסטרול הן הידרופוביות (hydrophobic), כלומר אינן מסיסות במים, ולכן לא יכולות לנוע באופן חפשי בתוך הפלסמה (בהיותה 90% מים). כדי להגיע ליעדם (תאי הגוף למיניהם), מובלים השומנים בתוך "כלי תחבורה" הנקרא lipoprotein (להלן LP).

ציור 4 – רכיבי ה-lipoprotein

רכיבי ה-LP מתוארים בציור 4. LP הם מבנים כדוריים אשר קליפתם מורכבת מעיקרה ממולקולות פוספוליפד (phospholipid) וכולסטרול חפשי. מולקולות הפוספוליפיד הן הידרופוביות בחלקן הפנימי (כדי להכיל שומנים) והידרופיליות (hydrophilic) בחלקן החיצוני (כדי לנוע בתוך הפלסמה). בתוך כדורי ה-LP "נוסעים" הטריגליצרידים והכולסטרול-אסטר. סביב כל LP כרוכה מולקולה של חלבון. ApoA-1 סביב חלקיקי HDL, חלבון ApoB-100 סביב חלקיקי LDL, IDL,VLDL, וחלבון ApoB-48 סביב חלקיקי chylomicron.

גן החיות של חלקיקי ה-LP

קיימים למעלה מ-10 סוגים ותת-סוגים של חלקיקי LP, המשוייכים לחמש קבוצות עיקריות על פי צפיפותן (mg/dL):

  • Chylomicron (CM) (נקרא גם ULDL – Ultra Low Density Lipoprotein)
  • VLDL – Very Low Density Lipoprotein
  • IDL – Intermediate Density Lipoprotein
  • LDL – Low Density Lipoprotein
  • HDL – High Density Lipoprotein

מיפוי חלקיקי ה-LP לפי גודל וצפיפות מתואר בציור 5.

ציור 5 – גודל וצפיפות חלקיקי LP

Chylomicron

CM הוא ה-LP הגדול ביותר, ובעל הצפיפות הנמוכה ביותר. CM מיוצר בתאי המעי הדק, ומסיע שומנים (רובם טריגליצרידים ומיעוטם כולסטרול-אסתר) הנספגים במעיים מהתזונה שלנו ישירות לתאי הגוף (מבלי לעבור דרך הכבד). מחצית אורך החיים של CM במחזור הדם היא 15-20 דקות.

VLDL

חלקיקי VLDL מייוצרים על ידי הכבד, והם עשירים בטריגליצרידים. בתהליכים מורכבים, תוך קשרי גומלין בין החלקיקים השונים, VLDL מוסרים טריגליצרידים לצרכי אנרגיה לתאי הגוף ולאחסון בתאי השומן. כאשר מטען הטריגליצרידים שלהם מתדלדל, חלקיקי VLDL מתכווצים, צפיפותם גדלה, והם הופכים לחלקיקי IDL . מחצית אורך החיים של VLDL במחזור הדם היא 4-6 שעות.

IDL

חלקיקי IDL ממשיכים את מסעם בפלזמה, מספקים טריגליצרידים וכולסטרול לתאים, מתכווצים, והופכים לחלקיקי LDL. מחצית אורך החיים של IDL במחזור הדם היא 1-3 שעות.

LDL

הגענו ל"רע" אשר בחבורה. לאחר שהתדלדלו מאגרי הטריגליצריד, LDL מכיל בעיקר כולסטרול. כמובן שלא קיים כולסטרול "רע" – קיימת מולקולת כולסטרול אחת בלבד , והיא זהה בכל חלקיקי ה-LP. הכוונה היא לכמות הכולסטרול המצויה בחלקיק ה-LDL, ונקראת
LDL-C (להבדיל מ-LDL-P שהוא מספר חלקיקי LDL – על כך בהזמנות אחרת). מחצית אורך החיים של LDL הוא 2-4 ימים (קיים תת-חלקיק של LDL הנקרא (Lp(a, אך לא נרחיב עליו בשלב זה).

HDL

כשם שאין כולסטרול "רע", אין כולסטרול "טוב". הכוונה היא לכמות הכולסטרול המצויה בחלקיק ה-HDL, ונקראת HDL-C. לחלקיק ה-HDL מייחסים את התכונה של הובלת עודפי כולסטרול חזרה לכבד. מחצית אורך החיים של HDL הוא 4-6 ימים.

מה אומרות לנו בדיקות הדם

בדיקות הדם (המיושנות) הזמינות בקופות החולים בישראל כוללות את הנתונים הבאים:

  • Total Cholesterol (TC)
  • LDL-C (calculated)
  • HDL-C
  • Triglycerides (TG)
  • non-HDL-C

בבדיקות אלה מודדים את צפיפות השומנים בפלזמה ביחידה של mg/dL.

הכמות הכוללת של כולסטרול (להבדיל ממספר החלקיקים) נתונה על ידי הביטוי

TC = VLDL-C + IDL-C + LDL-C + Lp(a)-C + HDL-C

כלומר, זהו סכום כמות הכולסטרול המצוי בתוך כל סוגי ה-LP, כמתואר בציור 6.

ציור 5 – תכולת המטען בחלקיקי LP

TG , HDL-C, ו-TC נמדדים ישירות. גם את LDL-C ניתן למדוד ישירות, אבל המדידה מורכבת ויקרה, לכן מקובל לחשב את ערכו על ידי נוסחה (Friedwalt formula)

LDL-C (calculated) = TC – HDL-C – (TG/5)

הנוסחה מבוססת על ההנחה כי בחלקיק ה-VLDL יש פי-5 יותר טריגליצריד (TG) מאשר כולסטרול. זוהי הנחה בעייתית ובהרבה מיקרים לא נכונה (על כך בהזדמנות אחרת).

הגודל non-HDL-C הוא פשוט

non-HDL-C = TC – HDL-C

§

בחלק השני נדבר על המגבלות של בדיקות השומנים לעיל, ומה נכון יותר למדוד כדי להעריך את הסיכון לארועי לב.

 

פורסם בקטגוריה ביולוגיה | עם התגים , , , | סגור לתגובות על הטוב, הרע, והשמן (א)

איך לקרוא מחקר (ג)

פורסם בתאריך 22/12/2019 מאת יואל גנור

חלק שלישי: הפרשנות השגויה של p-value

הקדמה

במאמר איך לקרוא מחקר (ב) ראינו כי ערכו של p-value משמש כקריטריון לדחיה או קבלה של השערת האפס. אכן, p-value עושה בדיוק מה שהוא מתיימר לעשות. אם הוא קטן מספיק, הרי שלא סביר כי השערת האפס נכונה. הבעיה היא ש-p-value איננו עונה על השאלה שכל חוקר צריך לשאול את עצמו: "אם אני טוען, על בסיס תוצאות הניסוי שעשיתי, כי מצאתי תופעה בה אני מעוניין, מה ההסתברות שאני שוגה?".

התשובה המקובלת על רוב החוקרים היא כי הסתברות השגיאה היא רמת המובהקות (α) שנבחרה לניסוי. אם מתקיים p-value ≤ α הרי שהצליח להפריך את השערת האפס, והשיג את התופעה המבוקשת.

במאמר זה נבחן את אמיתות טענה זו.

אינדוקציה מול דדוקציה

השאלה איתה מתמודד חוקר היא מה ההסתברות שהוא טועה כאשר הוא טוען שתוצאה היא אמיתית, בעוד שלמעשה היא מיקרית. הוא מנסה להכליל מניסוי בודד אל הכלל:
ניסוי ← תרופה ← שימוש באוכלוסיה הכללית. זוהי שאלה באינדוקציה, וההתמודדות איתה קשה.

לעומתה, תהליך דדוקטיבי (מן הכלל אל הפרט) פשוט הרבה יותר. בהנחה שהשערה מסוימת היא נכונה, החוקר מקיש ממנה את התוצאות הצפויות, ואז משווה אותן למציאות. אם יש התאמה, ההשערה אוששה, אם אין, ההשערה הופרכה.

כדי לפתור את הבעיה, הסטטיסטיקאי רולנד פישר (Roland Fisher) הציג בשנות העשרים של המאה הקודמת שיטה של שימוש במבחנים של משמעות סטטיסטית. אלה הם מבחנים דדוקטיביים ולכן עוקפים את בעיית האינדוקציה – p-value נולד. כל מה שנשאר לעשות הוא להחליט מהו הערך הדרוש של p-value כדי להצהיר כי גילינו משהו. אבל מסתבר כי זו בעיה קשה מאד.

תשובה נכונה לשאלה לא נכונה

הבעיה היא כי p-value נותן תשובה נכונה לשאלה לא נכונה. מה שאנחנו מעוניינים לדעת איננה ההסתברות של התבוננות (A) בהנתן השערה בדבר קיומה של תוצאה אמיתית (B) (כלומר (P(A|B), אלא ההסתברות שההשערה נכונה (B), בהנתן ההתבוננות (A) (כלומר (P(B|A). הבילבול בין שתי הסתברויות אלה ניצב בליבה של הבעיה מדוע ערכי p-value מפורשים בצורה לא נכונה בכל כך הרבה מיקרים.

משפט בייס (Bayes' theorem)

הכומר תומס בייס (Thomas Bayes) פתר, בעיקרון, את הבעיה. הוא הראה איך להפוך את הסתברות להתבוננות בהנתן השערה (דדוקציה), להסתברות כי ההשערה נכונה בהנתן התבוננות (אינדוקציה). ברישום המתאים לביו-רפואה, משפט בייס אומר:

P[D|S] = k x P[S|D] x P[D]

S – סימפטום

D – מחלה

 ההסתברות למחלה בהנתן סימפטום – P[D|S]

  ההסתברות לסימפטום בהנתן מחלה – P[S|D]

לקיום המחלה (prior probability) ההסתברות המקדימה – P[D]

משפט בייס מחייב הקצאה של ההסתברות המקדימה של ההשערה לפני בצוע ההתבוננות, ומייד מתעוררת השאלה מהי ערכה של ההסתברות המקדימה לתופעה שאנו מחפשים?

בעיית בדיקות הסריקה

בדיקות סריקה (screening), להבדיל מבדיקות אבחון (diagnosis), הן בדיקות המבוצעות לאנשים בריאים כדי לגלות סימנים מוקדמים של מחלה, בטרם התגלו אצלם תסמינים כלשהם.

בבבדיקות סריקה, שכיחות המחלה באוכלוסיה (prevalence) היא ההסתברות המקדימה הדרושה לצורך שימוש במשפט בייס.

דוגמה

נבחן מהי הסתברות גילויי השווא (false discovery rate) בבדיקת סריקה לגילוי מחלה כלשהי. כדי לחשב את קצב גילויי השווא של בדיקת הסריקה נדרשים שלושה נתונים:

  • specificity – אחוז התוצאות השליליות המאובחנות נכון
  • sensitivity – אחוז התוצאות החיוביות המאובחנות נכון
  • prevalence – שכיחות המחלה הנבדקת באוכלוסיה

נניח כי 95%  (specificity = 0.95) של הנבדקים בבדיקת הסריקה אינם סובלים מהמחלה, ומאובחנים נכון שאכן אינם סובלים ממחלה זו. 5% הנותרים הם שגיאה מסוג 1 (false positive), כלומר, אנשים שאינם סובלים מהמחלה, אך אובחנו באופן שגוי כחולים. כמו כן נניח כי 80% מהסובלים מהמחלה מתגלים בבדיקה (sensitivity = 0.8). זוהי העוצמה (power) של הבדיקה, הנקבעת על ידי גודל המדגם. כמו כן נניח כי השכיחות של מחלה זו באוכלוסיה הכללית היא 1%. שכיחות המחלה היא ההסתברות המקדימה הנדרשת על פי משפט בייס. בדיקת הסריקה מבוצעת ל-10,000 אנשים.

נמחיש את חישוב הסתברות גילויי השווא (מבלי להשתמש בפורמליזם של משפט בייס) באמצעות ציור 1.

כדי לחשב איזה חלק של התוצאות החיוביות הן שגויות, עלינו להתחשב לא רק במיקרים של false positive הנקבע על ידי רמת המובהקות של הסריקה (הענף התחתון של הציור), אלא גם במקרים של true positive (הענף העליון של הציור). לכן, המספר הכולל של תוצאות חיוביות הוא
false positive + true positive = 495 + 80 = 575. מתוכן 495 הן false positive. לפיכך, ההסתברות לתוצאה שגויה היא 495/575 = 86%. תוצאה גרועה בצורה קיצונית, גדולה בהרבה מרמת המובהקות של 5% שבחרנו לניסוי.

ראוי לציין, כי כאשר השכיחות של המחלה הנבדקת גבוהה יותר, ההסתברות לתוצאה שגויה נמוכה יותר. למשל, עבור שכיחות מחלה של 10% מקבלים הסתברות תוצאה שגויה של 36%. גם תוצאה זו גבוהה בהרבה מרמת המובהקות של 5%.

להלכה, אבחון מוקדם של מחלה הוא דבר חיובי. למעשה, כאשר ההסתברות לאבחנה שגויה כה גבוהה כמו בדוגמה לעיל, הרי שמתעורר ספק רב בדבר אמינותן של בדיקות הסריקה למיניהן.

בעיית בדיקות המשמעות הסטטיסטית

בניסויים קליניים מקובלת רמת מובהקות של 5% כגודל המפריד בין תוצאה משמעותית סטטיסטית לבין תוצאה שאיננה משמעותית. המדד לבצוע ההבחנה הוא מיודעינו p-value.

נניח כי במהלך תקופה מסוימת חברת תרופות מבצעת ניסויים לבדיקה של 1,000 תרופות שונות לטיפול במחלה כלשהי. החוקרים בוחרים במדגם הנותן עוצמה (power) של 80% (זהו הערך המקובל בניסויים קליניים. כמובן עדיפה הייתה עוצמה של 90% ומעלה, אבל זה דורש מדגמים גדולים מאד ובדרך כלל בלתי ניתנים להשגה).

נניח כי ב-100 מתוך 1,000 ההתרופות (10%) מתקבלת התופעה המבוקשת (זוהי ההסתברות המקדימה הדרושה למשפט בייס). כמו כן נניח כי באחד הניסויים מתקבל
p-value = 0.047, ומאחר שהתקבל p-value ≤ α, החברה מצהירה כי נמצאה תרופה למחלה, ומפרסמת את תוצאות הניסוי בספרות המקצועית (ומוציאה פטנט, ומרוויחה הרבה כסף).

אבל מסתבר כי טענה זו תהיה שגויה לא ב-5% של המיקרים (רמת המובהקות), אלא ב-36%. כמו בבדיקות הסריקה, המספר הגבוה של שגיאות נובע מכך כי מספר שגיאות ה-false positive (כאשר אין תופעה) גדול  ממספר ה-true positive (כאשר יש תופעה).

נמחיש את החישוב בציור 2

המספר הכולל של תוצאות חיוביות הוא
false positive + true positive = 45 + 80 = 125. מתוכן 45 הן false positive. לפיכך, ההסתברות לתוצאה שגויה היא 45/125 = 36%.

חסם תחתון להסתברות תוצאה שגויה

ברוב המיקרים ההסתברות המקדימה בניסויים קליניים איננה ידועה. ניתן לחשב את
p-value, אבל לא ניתן לחשב את הסתברות התוצאה השגויה על ידי משפט בייס.

למרות זאת זאת נוכל לחשב את החסם התחתון של הסתברות התוצאה השגויה אם נאמץ את ההנחה כי הסיכוי מלכתחילה לקבלת תופעה אמיתית (של ההתערבות הרפואית) אינו עולה על 50% (כי זה לא מתקבל על הדעת להניח הסתברות גבוהה יותר עוד בטרם התחיל הניסוי).

אם נחזור על החישובים שבוצעו לעיל תוך שימש בשכיחות של 50% (במקום 10%), נקבל הסתברות לתוצאה שגויה של 26%, עדיין גבוהה משמעותית מ-5%.

סכום

כאשר חוקר מבצע ניסוי בודד, מקבל p-value ≤ α, ומצהיר שקיבל תופעה אמיתית – הרי שטענה זו תהיה שגויה לפחות ב-26% מהמיקרים. לא פלא כי קיימת בעיה של שיחזור תוצאות בניסויים קליניים המבוססים על מבחני משמעות סטטיסטית.

 

מקורות

An investigation of the false discovery rate and the misinterpretation of
p-values
https://royalsocietypublishing.org/doi/full/10.1098/rsos.140216

The problem with p-values
https://aeon.co/essays/it-s-time-for-science-to-abandon-the-term-statistically-significant

The perils of p-values
http://chalkdustmagazine.com/features/the-perils-of-p-values/

§

פורסם בקטגוריה ביו-סטטיסטיקה, בריאות | עם התגים , , , , | סגור לתגובות על איך לקרוא מחקר (ג)

עוצמת אחיזה – סמן לבריאות ותוחלת חיים

פורסם בתאריך 18/12/2019 מאת יואל גנור

הקדמה

הפרסומים המדעיים מוצפים בנתונים על מתאם בין בריאות לבין סמנים ביולוגיים (biomarkers) שונים. חלקם מופרכים, באחרים המתאם אמיתי אבל נעדר סיבתיות, ובחלקם המתאם אכן מעיד על סיבתיות.

אחד הסמנים המסקרנים, המהווה מדד לבריאות ותוחלת חיים, היא עוצמת האחיזה שלנו.

עוצמת אחיזה

עוצמת אחיזה (grip strength) הוא מדד כמותי של כח האחיזה של אצבעות כף היד (אין לנו שרירים באצבעות, הכח מופק על ידי שרירי האמה המחוברים לאצבעות באמצעות גידים). עוצמת אחיזה של גברים בתלות בגיל מוצגת בטבלה 1.

טבלה 1: עוצמת אחיזה של גברים (ק"ג)

עוצמת אחיזה של נשים, מוצגת בטבלה 2.

טבלה 2: עוצמת אחיזה של נשים (ק"ג)

מה מלמדת אותנו עוצמת האחיזה?

במספר רב של מחקרים נמצא מתאם שלילי בין עוצמת האחיזה לבין תמותה מכל הסיבות, תמותה ממחלות לב, ותמותה מסרטן. אצטט חלק מהם.

Grip strength, body composition, and mortality
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17056604

על פי המחקר, לכל עליה של סטיית תקן אחת (SD) של עוצמת אחיזה, הסיכון היחסי (RR) ירד כדלהלן:

  • Death from all causes: 0.81, 95% CI (0.70 – 0.95)
  • Death from cardiovascular disease: 0.73, 95% CI (0.60 – 0.89)
  • Death from cancer: 0.66, 95% CI (0.66 – 0.98)

הערה: מי שקרא את המאמר איך לקרוא מחקר (ב) מכיר את צורת הצגת הנתונים לעיל.

בסעיף המסקנות נכתב:

Grip strength is a long-term predictor of mortality from all-causes, cardiovascular disease, and cancer in men.

 

Grip strength predicts cause-specific mortality in middle-aged and elderly persons
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17398228 

מחקר זה העלה כי על כל עליה של 5 ק"ג בעוצמת האחיזה, ירד הסיכון היחסי (RR) כדלהלן:

  • Death from all causes (men) : 0.89, 95% CI (0.86 – 0.92)
  • Death from all causes (women) : 0.87, 95% CI (0.83 – 0.92)
  • Death from heart disease: 0.85, 95% CI (0.79 – 0.93)
  • Death from stroke: 0.90, 95% CI (0.83 – 0.99)

בסעיף המסקנות נכתב:

Grip strength is an accurate and consistent predictor of all causes of mortality in middle-aged and elderly persons.

 

מחקרים נוספים המציגים תוצאות דומות:

Prognostic value of grip strength
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673614620006

Associations of grip strength with cardiovascular, respiratory, and cancer outcomes and all cause mortality
https://www.bmj.com/content/361/bmj.k1651

 

האם עוצמת אחיזה מייצגת עוצמת גוף כוללת?

שאלה מתבקשת היא האם עוצמת אחיזה מייצגת את העוצמה הכוללת של הגוף. עוצמת גוף כוללת מתבטאת, בין השאר, בעוצמת שרירי הליבה, שרירי הגפיים, ומשפרת את כושר התנועה, הגמישות, ושווי המשקל (החשוב במיוחד בגיל מתקדם).

מסתבר כי התשובה חיובית. הנה מספר דוגמאות.

Association between Handgrip Strength, Mobility, Leg Strength, Flexibility, and Postural Balance in Older Adults
https://new.hindawi.com/journals/bmri/2019/1042834/

בסעיף המסקנות כתוב:

Regardless of gender, HGS (hand grip strength) is associated with mobility, strength of the lower limbs, and dynamic balance. By means of simple tools, early diagnosis will facilitate the planning of appropriate interventions in order to prevent disability and mortality in long-term care facilities.

Hand-Grip Strength as a Predictor of Muscular Strength and Endurance
https://journals.lww.com/nsca-jscr/Abstract/2011/03001/Hand_Grip_Strength_as_a_Predictor_of_Muscular.156.aspx

בסעיף המסקנות נכתב:

The hand grip dynamometer test was a predictor of both absolute muscular strength and endurance. The correlations calculated implicate its usefulness as a method to predict both muscular strength and endurance in a simple fashion.

 

איך להגדיל את עוצמת האחיזה?

למדנו כי (א) יש מתאם שלילי בין עוצמת אחיזה לבין תמותה מכל הסיבות ; (ב) יש מתאם בין עוצמת אחיזה לבין עוצמת גוף כוללת.

המסקנה הנובעת מכך היא שעלינו לעשות אימונים המחזקים הן את עוצמת האחיזה שלנו והן את העוצמה הכוללת של גופינו. אימונים מסוג הם אימוני כח פונקציונאליים למיניהם, המפעילים את כל שרירי הגוף (להבדיל מאימונים אירוביים המחזקים את מערכת הלב-ריאות).

דוגמאות של אימוני כח

  • אימוני משקולות (barbells, dumbbells, kattlebells)
  • אימוני משקל גוף (pullups, pushups, squats, plank)
  • טיפוס מדרגות (שילוב מצויין של אימון כח ואימון אירובי)

שימו לב כי עוצמת האחיזה מהווה מיייצג (proxy) של עוצמת גוף כוללת. כך שאם נבצע אימון המבודד את שרירי האצבעות (יש מכשירים כאלה), הרי שתגדל מן הסתם עוצמת האחיזה שלנו , אך ללא התועלת הנלווית לכך. 

 

 

פורסם בקטגוריה בריאות, פעילות גופנית | עם התגים | סגור לתגובות על עוצמת אחיזה – סמן לבריאות ותוחלת חיים

איך לקרוא מחקר (ב)

פורסם בתאריך 13/12/2019 מאת יואל גנור

חלק שני: משמעות סטטיסטית ומשמעות קלינית

מבוא

96% של הפרסומים בתחום הביו-רפואה מדווחים על תוצאות בעלות משמעות סטטיסטית [1] (statistical significance).

אבל משמעות סטטיסטית אינה אומרת דבר על המשמעות הקלינית (clinical significance) של התוצאה. יתכן מצב של תוצאה משמעותית סטטיסטית אך חסרת משמעות קלינית, או לחלופין, בעלת משמעות קלינית אך חסרת משמעות סטטיסטית.

נבחן את שני המושגים האלה.

משמעות סטטיסטית

Null hypothesis

תוצאות מחקר מדעי מבוססות בדרך כלל על ניסויים. ניסויים אלה הם מבחנים סטטיסטיים של השערות (hypothesis testing).

השערת האפס (null hypothesis), המסומנת H0, מגדירה מהו ערכה של התופעה הנבדקת.

הערה: אני לא מכיר את השמות בעברית של כל המושגים המוזכרים כאן. התרגום, לטוב ולרע, הוא שלי.

במחקרים ביו-רפואיים מקובל כי ערכה של השערת האפס שווה לאפס – כלומר, אין הבדל בתופעה בין הקבוצות הנבדקות (בין קבוצת הטיפול החשופה להתערבות רפואית לבין קבוצת הבקרה שאינה חשופה להתערבות רפואית)

למשל, ניסוי הבודק האם התרופה rapamycin מאריכה את חייהם של עכברים. במקרה זה השערת האפס היא:
משך החיים של עכברים המקבלים את התרופה = משך החיים של עכברים שלא מקבלים את התרופה
במילים אחרות, התרופה לא מאריכה חיי עכברים. החוקר ינסה להוכיח את יעילות התרופה על ידי הפרכת השערת האפס.

Significance level

רמת המובהקות‏ (significance level), המסומנת באות α, היא מדד לעוצמה הדרושה של העדות לצורך דחיית השערת האפס. זוהי ההסתברות לגילוי של התופעה שאינה קיימת (false positive), ונקראת גם שגיאה מסוג 1 (type I error). החוקר קובע את רמת המובהקות שהוא דורש לפני ביצוע הניסוי.

רמת המובהקות היא ההסתברות לדחיית השערת האפס כאשר היא נכונה. לדוגמה, רמת מובהקות של 0.05 מציינת כי יש סיכון של 5% כי נסיק שיש הבדל בין הקבוצות הנבדקות, כאשר לאמיתו של דבר אין הבדל כזה. רמת מובהקות נמוכה יותר מציינת כי החוקר דורש עדות חזקה יותר לפני שהוא דוחה את השערת האפס.

Confidence level

המשלים של רמת המובהקות נקרא רמת סמך (confidence level), וערכה CL = 1 – α. כך שעבורCL = 95% ,α = 5%.  

                                                         CL = 1 – α

Confidence interval

מרווח הבטחון (confidence interval) של מדגם סטטיסטי הוא תחום הערכים בתוכו נמצא (בהסתברות CL) הערך הממוצע של המדגם.

בגלל האופי האקראי של הנתונים, הרי שההסתברות כי שני מדגמים של אותה אוכלוסיה יתנו מרווח בטחון זהה היא נמוכה. אבל אם נחזור על הניסוי מספר רב של פעמים, אזי אחוז מסוים של מרווחי הבטחון יכיל את ממוצע האוכלוסיה. אחוז זה של מרווחי הבטחון הוא רמת הבטחון (CL) של המרווח.

ממוצע האוכלויה בתוך CI (שחור), ומחוץ ל-CI (אדום)

P-value

להבדיל ממתמטיקה, אין הוכחות במדע. גודל סטטיסטי הנקרא p-value מכריע את גורלה של השערת האפס.

p-value היא ההסתברות לקבלת התופעה הנבדקת בניסוי, בהנחה שהשערת האפס נכונה.

p-value מנסה לענות על השאלה מהי ההסתברות שנדחה את השערת האפס כאשר למעשה היא נכונה. במילים אחרות, מהי ההסתברות שהתופעה אותה אנו חוקרים לא נגרמה על ידי ההתערבות הרפואית אלא על ידי רעש או יד המקרה.

אם p-value המתקבל בניסוי קטן מרמת המובהקות שנבחרה, p-value < α, אזי המסקנה היא שהשערת האפס איננה נכונה, ועלינו לדחותה.

אופן הצגת הנתונים במחקר ביו-רפואי

להלן דוגמה של הצורה המקובלת להצגת תוצאות ניסוי במחקר ביו-רפואי הבוחן למשל השפעה של מזון F על הסיכוי לחלות במחלה D.

1.17, 95% CI (1.05-1.34)

1.17 אומר כי אכילת F מגדילה את הסיכון היחסי לחלות במחלה D ב-17%.

95%CI אומר כי מדובר במרווח בטחון (CI) בעל רמת סמך (CL) של 95% (5% = α).

(1.05-1.34) הוא מרווח הבטחון CI (בתוכו בהסתברות CL נמצא ממוצע המדגם).

המשמעות של הביטוי לעיל היא כי אם יבוצעו עוד ניסויים כדוגמת זה שמדווח במחקר, אזי ב-95% מתוכם הסיכון היחסי הממוצע (1.17) ימצא בתוך תחום ה-CI של 1.05-1.34, ואילו ב-5% הוא ימצא מחוץ לתחום זה.

אם בהתערבות כלשהי הסיכון יחסי יורד, התוצאה תראה למשל כך:

0.85, 95% CI (0.74-0.96)

דוגמה של פרסום באתר המדעי BMJ

Higher coffee consumption is associated with lower risk of all cause and cause-specific mortality
https://ebm.bmj.com/content/21/3/108

משמעות קלינית

בעוד שמשמעות סטטיסטית מתייחסת לשאלה האם תופעה קיימת, הרי שמשמעות קלינית מתייחסת למדד הכמותי של גודל התופעה (effect size). שום מבחן סטטיסטי לא יכול לענות על השאלה האם התופעה שהתקבלה גדולה מספיק כדי להיות בעלת משמעות קלינית. כאן החוקר חייב להפעיל את שיקול הדעת המקצועי שלו בנשוא הניסוי.

מתי ניסוי הוא חסר משמעות סטטיסטית, אבל עשוי להיות בעל משמעות קלינית? למשל כאשר מספר המשתתפים היה קטן, אבל ההבדל בין הקבוצות הנבדקות היה גדול – כלומר גודל התופעה היה משמעותי.

התקבל p-value > α, והחוקר לא יכול לדחות את השערת האפס (וממילא הסיכוי שהמחקר שלו יתפרסם הוא קלוש). זהו מצב של כשלון בהפרכת השערת האפס, בעוד שתופעה אמיתית קיימת.

כדי להתמודד עם מצב כזה, נדרשת הגדלה של עוצמת המבחן הסטטיסטי (power).

Power

עוצמה של מבחן סטטיסטי היא ההסתברות שהניסוי יזהה תופעה אשר אכן קיימת (true positive). מתמטית power = 1 – β, כאשר β היא ההסתברות להחטאה של תופעה קיימת (false negative), ונקראת גם שגיאה מסוג 2 (type II error). כדי להקטין את ההסתברות להחטאה של תופעה קיימת, צריך להגדיל את עוצמת הניסוי.

שלושה גורמים משפיעים על העוצמה הסטטיסטית של ניסוי:

  • רמת המובהקות (α) אותה דורש החוקר
  • גודל המדגם (N)
  • β (שגיאה מסוג 2)

בניסויים קליניים מקובל לדרוש רמת מובהקות של 5% (רמת סמך 95%). לחוקר המתכנן ניסוי יש השפעה בעיקר על גודל המדגם, ממנו נגזרת העוצמה הסטטיסטית (ככל שהמדגם גדול יותר, העוצמה הסטטיסטית עולה, והסתברות ההחטאה יורדת). גודל התופעה מתברר רק בתום הניסוי.

סכום

ניסוי יכול להיות משמעותי סטטיסטית, בעל עוצמה ורמת סמך גבוהים, אך בעל משמעות קלינית חלשה ולא משמעותית.עם זאת, קיימים מיקרים של תוצאות חלשות סטטיסטית אשר מקנות תובנות חשובות להמשך המחקר.

מקורות

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26978209

 

 

פורסם בקטגוריה ביו-סטטיסטיקה | עם התגים , | סגור לתגובות על איך לקרוא מחקר (ב)